现代医学正向再生和重建损伤组织和器官，恢复和增进肌体生理功能，个性化和微创治疗，以及早期检测诊断等方向发展。传统的医用金属、高分子、生物陶瓷等材料，已难以满足医学迅猛发展的需要。纳米技术的出现，为生物医用材料的发展带来了新的机遇与挑战。本报告从纳米生物医用材料的国内外研究热点及发展建议等方面进行阐述。

    关于纳米技术与纳米生物材料

    纳米技术是指在纳米尺度上研究物质的特性和相互作用，以及利用其赋予的独特性质的技术。纳米生物材料是利用从微观到宏观的“自下而上”或从宏观到微观的“自上而下”方法，构建和制造出具有纳米效应和独特生物学功能的新材料。纳米生物技术是目前国际生物技术领域中的前沿研发热点，而纳米生物材料是新材料和纳米生物技术研究的核心内容之一，在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产业化前景。

    纳米生物材料已成为学术界和产业界的必争之地。美国在纳米生物材料方面的研究全球领先，著名的斯坦福大学、哈佛大学等均走在纳米生物材料研究前沿，安捷伦科技等一批生物材料研究领先的跨国企业的产品垄断了全球大部分高端生物材料市场份额。英国在生物材料领域仅次于美国，剑桥大学拥有生物材料的全球顶尖研究院；Zeneca等跨国公司在生物材料研究方面也在全球领先行列。德国在生物材料方面的研究起步也较早，柏林勃兰登堡地区是德国生物技术研究机构分布密集的地区，也是欧洲最大的“全方位服务型生物科技区”，共拥有6个生物科技园和2个特别实验室。日本公司的研究中心是其主要研究阵地，日立集团的纳米技术管理推进中心、富士通公司的纳米技术研究中心等都是其纳米材料研究的核心力量。韩国则凭借三星等巨头，在纳米材料技术研究领域占有一席之地。我国在纳米生物材料研究方面起步较早，清华大学、四川大学、中科院上硅所等研究机构在国内处于领先地位。

    纳米生物材料的研究范围涉及纳米生物医用材料、药物和基因转运纳米载体、纳米生物相容性人工器官、纳米生物传感器和成像技术，以及利用扫描探针显微镜分析蛋白质和DNA的结构与功能等重要领域。目前，国际上纳米生物技术在生物材料领域的研究已取得快速进展，纳米材料、纳米医学及纳米生物技术被列为各国政府的优先科研计划。其中，纳米药物载体与靶向技术、纳米生物探针与检测技术，以及纳米组织工程与再生医学材料等为当前各国研究的热点。

    热点1：纳米药物载体与靶向技术

    磁性纳米粒子（如Fe3O4）是一类既具有纳米材料的特性（如粒径小、比表面积大、偶联容量高等），又具有磁响应性及超顺磁性的智能型纳米材料，可以在恒定磁场下聚集和定位、在交变磁场下吸收电磁波产热。可用于传输阿霉素、多西紫杉醇等药物到特定靶点，也可用其产生的温度来灭杀或抑制癌细胞。美国麻省理工学院已制备出以纳米磁性材料作为药物载体的靶向药物，称为“定向导弹”。

    同济大学医学院与美国辛辛那提大学及密西根大学合作，研制出一种新型表面双功能化的非对称纳米复合微球，可将抗癌药物输送至癌细胞内部并可控释放，以达到局部治疗目的；该微球还具有超顺磁性，可用于核磁共振成像以及磁热疗。中科院上硅所设计制备了一种具有磁共振成像导航功能的介孔空心纳米二氧化硅粒子（MSNs），并通过巨大的空腔结构包覆和传输温敏型氟碳分子，达到具有MRI成像和MRI精确导航定位功能，以及高效增强聚焦超声治疗效果的双重功能。

    目前，纳米药物载体的研究沿多功能化方向进行，如将磁性纳米粒子与介孔材料复合，使其具有磁靶向功能的同时提高载药量；将量子点与磁性纳米粒子复合，靶向载药的同时能够示踪药物在体内的分布；将无机量子点、磁性纳米粒子与智能高分子复合，不仅可以实现多重靶向和荧光成像，而且易实现药物的智能控释。利用具有荧光检测、多重靶向、高效载药、定量定时释药和低（无）毒副作用于一体的多功能纳米药物载体，对癌症等重大疾病的诊断和治疗将是纳米药物载体重要的发展方向。此外，纳米氧化石墨烯（NGO）因其独特的结构和性能等，作为纳米药物载体亦具有巨大的应用潜力，也成为当前研究的热点。

    在纳米药物载体产品研发方面，美国除了明日之星制药（NexstarPharmaceuticals）、脂质体公司（TheLiposome Company）和塞奎斯制药（SequusPharmaceuticals）等几家专门从事脂质体研究与开发的公司之外，还有很多公司也开展脂质体制剂的研发。如奇龙（Chiron）公司/斯基制药（SkyePharma）公司的阿糖胞苷脂质体注射液已得到美国FDA批准，商品名为DepoCyt，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤严重并发症淋巴瘤性脑膜炎。近年来，美国FDA已批准上市的其它脂质体抗癌药物品种还有两性霉素、多柔比星和柔红霉素，而阿霉素脂质体TLCD99、两性霉素B脂质体等脂质体产品也已经进入临床试验。

    热点2：纳米生物探针和检测技术

    目前国际上以纳米材料为基础的纳米技术在生物传感器及生物检测中的应用研究方兴未艾。纳米生物探针与检测技术在疾病诊断中可追踪到分子水平的异常，并可根据该异常来制定针对单个病人的个性化治疗方案。如半导体量子点纳米光辐射颗粒，具有独特的光学及电子特性，可发出不同的荧光颜色，量子点探针与肿瘤抗原连接后形成影像，可对肿瘤进行诊断。纳米生物传感器通过靶向分子与肿瘤细胞表面标志物分子结合，利用物理方法来测量传感器中的磁信号、光信号等，可实现肿瘤的定位和显像，用于肿瘤早期诊断。用纳米微电子学控制形成纳米机器人，其尺寸可比人体红细胞还小，将纳米机器人从血管注入人体后，可经血液循环对身体各部位进行检测和诊治。

    近年来出现的可见/近红外纳米荧光探针具有优良的光谱特征和光化学稳定性，可避免有机荧光探针的不足，正逐步发展成为一类很有发展前途的生物荧光探针。鉴于该领域重要的学术价值和良好的商业前景，欧美等许多国家政府已投入大量资金开展这方面的基础应用研究，现已有专门开发该类探针的公司上市。

    纳米材料是纳米生物技术发展的重要基础，目前用于纳米生物传感器的纳米材料主要有二氧化硅纳米颗粒、纳米金颗粒、表面氨基化的磁性纳米颗粒、掺杂硅纳米线、碳纳米管、以DNA为模板组装的微纳器件等。但纳米生物传感器研究中面临一些核心问题，如传感器的性能严重依赖于纳米材料，而且分辨率和重复性有待提高等，这些都是今后纳米生物传感器研究中需要重点解决的问题。

    近年来，以纳米材料为基础的纳米技术在纳米生物探针及造影检测方面的应用取得了喜人成果。到目前为止，全世界有多家公司参与氧化铁纳米颗粒造影剂的研制与开发，并已有多种商品化产品上市，如AdvancedMagnetics 公司（Cambridge,MA, USA）率先推出了基于磁性氧化铁纳米材料的药物GastroMark（口服肠胃制剂），并于1993年在欧洲获得批准上市。1996年，美国FDA批准了该公司用于肝部造影的静脉注射制剂Feridex（菲立磁）。2000年，先灵公司用于肝部造影的Resovist在欧洲获得批准上市。目前，以磁性纳米颗粒为基础，已形成了近10种处于不同临床阶段的产品。伴随高温热解法在高质量磁性纳米晶体制备方面的重大突破，颗粒尺寸及表面修饰结构更为明确可控的新一代磁性氧化铁纳米颗粒开始出现，在此基础上又发展了水合尺寸仅为20-40nm的淋巴造影剂Combidex，在临床上实现尺寸更小的肿瘤淋巴结转移成像。

    我国在生物医药检测技术方面也取得了长足发展，掌握了该领域的一些核心关键技术。如采用自主创新的无有机膦“绿色”合成法、“逐层生长”技术及可控制备新方法，突破了系列荧光量子点纳米材料制备、包覆、表面基团修饰、与生物分子定向偶联及批量生产等核心关键技术，研制形成的自主创新的荧光量子点标记艾滋病快速检测试纸，其最低检出量可达0.1NCU，准确率达99%，检测时间10分钟，达到大型仪器检测水平，可以实现对艾滋病病毒的更早期检测，具有广阔应用前景。

    热点3：纳米组织工程材料与表面改性技术

    纳米组织工程材料主要由干细胞、以纳米生物材料为支架的组织工程化组织和器官，以及可供移植的生物组织和器官所构成，纳米生物材料是其发展的基础。

    目前，模拟细胞外基质组成及微纳多级结构的组织工程支架研究，成为国内外关注的热点，如采用电纺技术和基团技术结合，获得可控释DNA的纳米纤维支架，可调控组织生长过程中的生物信号；通过对多肽序列进行设计以及对肽链进行修饰制备出不同结构和功能的三维网状纳米纤维支架，可以对细胞生长加以控制等，这些都是组织工程和再生医学材料的重要发展方向。

    生物医用材料植入体内与机体的反应首先发生于植入材料的表面/界面，即材料表面/界面对体内蛋白/细胞的吸附/黏附。控制材料表面/界面对蛋白的吸附，进而左右细胞行为，是控制和引导其生物学反应、避免异体反应的关键。因此，深入研究生物材料的表面/界面，发展表面改性技术及表面改性植入器械，是现阶段改进和提高传统生物材料的主要途径，也是发展新一代纳米生物医用材料的基础。利用仿生学思想和微纳技术结合，通过对生命体微纳仿生结构的模拟，研究生物相容性行为和特定微纳结构的内在联系，是组织工程与再生医学研究的另一个重要方向。

    生物医学材料及植入器械的前沿研究正在不断取得重大进展，美国FDA已批准7个组织工程化产品上市，中国SFDA已批准可诱导骨再生的骨诱导人工骨及组织工程化皮肤上市，并颁布了7个组织工程化产品标准，一大批可再生组织的植入器械正在国内外临床试验中。前沿研究已临近实现重大突破的边缘—设计和制造有生命的人体组织和人体器官。其发展和应用已催生一个新的学科—再生医学，预计再生医学的发展将萌生一个再生医学产品的新产业，未来20年内其市场销售额将突破500亿美元。

    我国纳米生物材料发展现状及建议

    近年来，在国家973计划、863计划、国家自然科学基金和有关部委的资助下，我国生物材料基础研究有了长足进步，在组织工程、药物缓释、纳米材料、血液相容与净化材料、非病毒性基因治疗载体等领域与国际先进水平的差距已逐渐缩小，取得了一批具有自主知识产权的技术项目，并逐步形成了生物材料研发机构和团队。

    在纳米生物材料领域，清华大学研发的纳米仿生胶原修复材料，四川大学研发的纳米复合脊柱制品，解放军总医院研制的纳米软骨，武汉理工大学的纳米骨关节，都不同程度地进入了产业化通道。近期，中科院上海硅酸盐研究所的介孔与低维纳米材料课题组与重庆医科大学及附属二院、重庆市海扶公司等单位进行紧密合作，在将介孔纳米生物材料应用于无创手术治疗领域取得重要进展。我国研究的“OMOM胶囊内镜系统”纳米机器人，可在体内找到病症后，可以对病变部位进行修复和治疗，还可以把人体内的图像传输到电脑屏幕上。纳米机器人具有检查方便、无创伤、无痛苦、无交叉感染、不影响患者正常工作等特点。

    我国纳米生物医学材料发展方面存在以下问题：

    基础研究方面：分散和重复研究过多，创新性不够。对一些问题缺乏系统深入的研究，重大成果较少。

    成果转化方面：实验室成果较多，科技成果转化能力低。成果工程化、产业化水平低，80%-90%的成果仍保留在实验室。现有企业规模小、研发经费缺乏。

    产业方面：产业规模小、技术装备落后、缺乏市场竞争力。2010年我国从事生物医用材料生产的企业约2400家，但目前年销售额超过10亿元的企业较少，规模化生产尚未形成，市场竞争力依然较低。投资方面缺乏产业化接轨机制，风险投资和融资渠道不畅通。多数风险投资来源于国外风险投资机构和大型跨国企业，有可能带来产业外资化这一潜在问题。

    根据纳米生物材料国内外研究热点，结合我国发展现状及存在问题，提出以下建议：

    目前，我国在该领域研究中已有一定的基础，建议瞄准国际纳米生物材料研究热点和产业发展方向，合理规划布局，在“十三五”期间，重点面向纳米生物医学检测诊断技术、药物缓控释和靶向治疗纳米载体技术、组织工程支架纳米技术、植入体纳米表面改性技术、多功能纳米再生医学材料、高端组织器官修复与替代制品、纳米材料与制品安全性评价技术等方向，进一步加大国家相关专项研究经费投入。

    在重视基础研究的同时，加强对创新型技术及产业的支持，加强产学研医全链条发展和顶层设计，加强以科技前沿和市场为导向，借力企业资本和风险投资，形成基础研究-技术研发-中试放大-成果转化和产业化的链式布局，有效推动我国医疗健康和纳米生物材料产业的快速发展。

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