2024年10月25日，国务院常务会议审议通过《国家自然科学基金条例（修订草案）》。这是自2007年2月14日审议通过《国家自然科学基金条例》以来，首次对该条例做出调整。

会议审议通过《国家自然科学基金条例（修订草案）》。修订草案大概包括以下几个方面：

回顾2024年国自然中标的项目来看，哪些方向的研究是香饽饽呢？

国自然中标数量的前15个研究方向分别是：免疫、巨噬细胞、线粒体、铁死亡、白噬、T细胞、干细胞、外泌体、m6A/m5C/m7G、泛素化、miRNA、代谢垂编程、肠道菌群&微生物、转录调控、中性粒细胞等的相关研究，相比去年，还是有很多老面孔，如免疫、巨噬细胞、线粒体、铁死亡等的相关研究。

结合往年国自然中标的研究方向和《国家自然科学基金条例（修订草案）》来看，“热点研究”+“基础实验创新应用”或许会成为下一个中标点。

下面通过分享几篇不同研究方向的高分文章，一起探讨其创新思路。

意大利科研团队在Nature Aging（IF=17）发表的一篇题为“Targeting senescence induced by age or chemotherapy with a polyphenol-rich natural extractimproves longevity and health span in mice”的文章，提出了一种机制，即类黄酮木犀草素通过破坏 p16-CDK6 相互作用来抑制衰老，这可能适用于未来疗法的开发。

1.多维度抗衰研究：研究一种富含多酚的天然植物提取物 Haenkenium（HK）对衰老和化疗诱导的衰老的影响，从细胞、组织到动物整体水平进行多维度研究。

2.体内外综合验证：通过体内实验评估 HK 对自然衰老小鼠的寿命、健康寿命和多种组织的影响，同时进行体外实验验证其成分对细胞衰老的作用机制。

3.网络药理学与成分分析：运用网络药理学和分子对接技术，结合质谱分析 HK 的成分，确定主要成分及其作用靶点，为揭示其抗衰机制提供基础。

4.关键靶点与通路研究：聚焦于细胞周期调控的关键靶点 p16 和 CDK6，研究 HK 及其成分木犀草素对它们相互作用的影响，为衰老干预提供新的靶点和机制。

小鼠造模&行为测试&荧光成像检测

免疫组化&免疫荧光

RT-qPCR

转录组测序分析

蛋白质组分析

细胞培养&衰老&周期&药物浓度测试

2024年3月在Gut（IF:24.5）发表了题为Targeting MMP9 in CTNNB1 mutant hepatocellular carcinoma restores CD8+ T cell-mediated antitumour immunity and improves anti-PD-1 efficacy的论文。文章表明MMP9 是CTNNB1GOF提高免疫激活和抗 PD-1 疗效的有前途的靶点，为免疫治疗提出了有效的联合策略。

研究策略：通过RNA测序鉴定与免疫逃逸相关的CTNNB1 GOF关键下游基因。采用体外共培养系统、小鼠皮下或原位模型、条件基因敲除小鼠自发肿瘤模型以及流式细胞术探索基质金属蛋白酶9（MMP9）在肿瘤进展和免疫逃逸中的生物学功能。使用单细胞RNA测序和蛋白质组学技术深入了解MMP9的作用机制。

文章结果

文章结果：在CTNNB1 GOF HCC中，MMP9表达显著上调。MMP9抑制CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性，这对于CTNNB1 GOF驱动抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）和抗PD-1抵抗至关重要。从机制上讲，CTNNB1 GOF下调了sirtuin 2（SIRT2），导致β-连环蛋白/赖氨酸脱甲基酶4D（KDM4D）复合体形成的促进，从而促进了MMP9的转录激活。来自HCC的MMP9分泌介导了CD8+ T细胞上的slingshot蛋白磷酸酶1（SSH1）脱落，导致G蛋白偶联受体信号传导的C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）介导的胞内信号传导受到抑制。

本文旨在研究CTNNB1GOF介导HCC的免疫逃逸的机制，并提出了一种新的治疗策略，以增强HCC的抗PD-1疗效。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38123979/

2023年8月在Annals of the Rheumatic Diseases（IF=27.4）发表了题为Proteomic and genomic profiling of plasma exosomes from patients with ankylosing spondylitis的论文。文章通过评估这些患者的细胞外囊泡，确定了AS患者具有不同的免疫学和遗传特征。细胞外囊泡对Treg的抑制作用表明了一种机制，有助于解释这种疾病中T细胞的慢性激活。

主要实验技术：流式细胞术、细胞因子谱分析、外泌体蛋白质组学、外泌体   miRNA测序

技术路线

文章结果

通过外泌体蛋白质组学和转录组学分析探讨强直性脊柱炎（AS）发病机制的研究。主要发现包括：

1. AS患者血浆外泌体表面标志物CD63和CD81表达升高，提示外泌体来源于免疫细胞。

2. AS患者外泌体中IL-8和IL-10表达降低，可能促进慢性炎症的发生。

3. AS患者外泌体能够上调正常CD4+ T细胞中IFNα2和IL-33的表达，提示其具有免疫调节作用。

4. AS患者外泌体抑制调节性T细胞的增殖，与患者T细胞持续激活相关。

5. 外泌体中miR-30c-5p等miRNA表达上调，可能通过抑制IRF4等转录因子影响Treg细胞的分化。研究表明外泌体内的分子成分可作为AS发病机制研究和潜在治疗靶点开发的重要资源。