从一个低级错误到两篇Nature

2018-03-12 10:36:47 作者：廖矿标来源：X一MOL资讯分享至：

编者按：

2016年和2017年，我们报道了美国埃默里大学（Emory University）Huw M. L. Davies教授课题组的两篇C–H键选择性官能化的Nature工作（报道一、报道二），这两篇工作的第一作者都是Davies教授课题组的博士生廖矿标（Kuangbiao Liao）。最近，我们很有幸地邀请到了廖矿标博士，为诸君分享一下研究工作背后的故事，以及他的心路历程。

应X-MOL编辑的邀请，撰文聊聊两篇Nature背后的故事。

毕业至今已两月有余，PhD期间的那段记忆其实已经开始模糊，毕竟都是过去的事了。过去的终将过去，无论荣辱。一旦进入了新的工作岗位，一切都必须清零；而且只有把自己倒空了，才能装进新的东西。

所以我在这里不想讲一个中等生逆袭的故事，毕竟我离过去的和未来的成功都很遥远；也不专注于经验总结，毕竟我眼睛睁得再大，也只能看到我眼前的世界。我希望尽可能地分享一下在项目发展的关键时刻，我（们）都是怎么思考的，又是怎么做决定的一些细节。至于读者看到了什么，想到了什么，只要有用，就好。不求启发，但寻共鸣。

2013年秋，我来到了Emory University，依照化学院的规定，前三个月里新生都要选择三个组做轮转。期间，导师和学生合作一个项目，互相考察并最终做出选择，互选成功的师生就开始正式合作。我当时对Huw M. L. Davies教授的研究最感兴趣，所以决定等到第二个月才去他的课题组。因为我的英语和专业水平都不高（大学不努力，博士徒伤悲！），所以需要先找一个组练练手，提高专业技能和英语水平，熟悉环境和资源。等到第二个月去Davies组里轮转时，既有了充分的准备，也有更多的时间可以专注在科研上。勤能补拙，但前提是得有时间。之所以没有等到第三个月再去，是担心前两轮的学生已经提前和他谈妥并占满了他组里的名额。

虽然很努力，但是基础太差，所以在他组里轮转的时候，我并没有多少独立思考的能力或者意识。要做什么反应，只能照搬文献的方法，没有预判潜在的“致败”因素，完全地摸着石头过河。要做的第一个反应，按照组里当时的认知能力，2,2-二甲基丁烷（2,2-dimethylbutane）应该是首选溶剂。但是我稀里糊涂地选了戊烷（pentane），并毫无悬念地失败了。

正当我想查文献寻找其他方法时，Davies过来跟我打招呼并询问我的近况。谈话间，我告诉他我做的第一个反应失败了，他并没有什么表情变化，只是坐下来跟我一起仔细地分析谱图，询问细节，最后他在那张凌乱的谱图里敏锐地发现了一组有趣的谱峰并迅速意识到了那可能是一个全新的发现。说到这，大家可能都猜到了，没错，就是戊烷参与反应了，并且反应几乎都发生在C2位置，如此高的位置选择性，前所未见。于是通过一个简单的空白反应，我们迅速地确定了猜想并决定开展一个全新的项目，一个比原项目更有分量的研究——烷烃C–H键官能化（alkane C–H functionalization）。

C–H键官能化最大的挑战是选择性，不只是位置选择性，还包括空间选择性。而对于烷烃来说，难度更是指数级的增加。上面那个反应的位置选择性虽然很好，但是对映选择性和非对映选择性都不好。于是，如何开发高效催化剂便成了这个项目的核心。众所周知，催化剂的开发是所有催化反应研究的核心难题，并且几乎都要经历多步合成，每一个催化剂的合成都要机械地重复类似的多步反应，费时费事不说，成功率还很低。我设计并合成了两个催化剂之后，就感觉到了强烈的危机感，生怕再这样机械地重复下去，我会对科研失去兴趣。

为了保持对科研的激情，我决定另辟蹊径，并大胆地提出了通过Suzuki Coupling对含溴催化剂进行精准修饰，从而得到一系列的催化剂，而每个新的催化剂合成都是一步反应。当时知识水平有限，后来才知道有人已经报道过直接对催化剂进行修饰，而我当时并不知道。不过那些报道大都只是在一个催化剂分子里诱发一个反应，而我当时的设想是每个催化剂分子里同时进行4、8、12…4n个反应。同时这个方法将实现催化剂库的合成（library synthesis），通过选取各式各样的Ar-B（OH）2，可以迅速得到一系列不同的催化剂，从而实现系统性研究。

当我把这个想法分享给我的同事时，他们都普遍不看好我的这个想法，认为最大的问题就是——万一哪个催化剂分子反应不完全（比如只发生了3、7、或11个反应），分离提纯必将是噩梦连连。作为新人的我于是在这个方向上表现得有所保留，毕竟在科研中想法太多时，取舍和先后便变得非常关键，所以我把精力集中在了其他相对保守但是潜在的问题可能较少的方向上。直到后来John Berry教授（UW-Madison）鼓励我时，我才去做了尝试，令人吃惊的是，尝试的第一个反应就成功了，那个反应条件也是至今最好的条件。当时的我被知识束缚了想象力，被经验限制了行动力，想得太多，做的太少，给自己找了一堆理由放弃，却没有多一点决心坚持。最后才发现，原来无需多少气力，一次尝试就够的。

自此，催化剂的设计和合成就进入了系统性的开发阶段，我们很快就找到了最佳的催化剂，实现了对戊烷的选择性修饰。这时，我们意识到我们已经正式进入了选择性烷烃官能化（selective alkane functionalization）领域。眼前是一片充满矿藏的山岭，虽然有很多人从不同角度对这里进行过探究，但是要论非常全面深入的挖掘，尤其是从卡宾的角度，至今没有。于是，怎么切分这片领域就成了我们当时最大的问题，怎么保证每一个项目的意义最大化的同时还要保证连续开展的项目一个比一个大。怎么对纷繁复杂的事物进行分类，一直都是人类永恒的难题。对导师而言，他可以用十年八年，可以有十几二十人前赴后继地去开发这个领域，所以精准的切分并没有那么地必要（其中有很多东西可以讨论，包括科研领域的标签性和特异性，这里就不展开讲了）。但我的时间和精力是有限的，那么，怎么在最短的时间内完成最多并且最大化的项目，就是我最大的难题。

当时的思考主要是基于两个考量：

第一，合理切分。发文章时最常见的策略失误就是当第一篇大文章发表后，由于缺乏长远的目光，切分不合理，剩下的有价值的东西零零碎碎，无法形成整体，后面也就只能发发小文章，甚至转换方向了。这也可能是相当一部分学生在PhD期间很难在一个方向上连续发大文章的原因之一，由此也很容易导致毕业论文主题纷繁而并不连贯，涉猎广泛却深度不足。在我看来，读PhD就是写故事，小故事合集或许读起来会饶有趣味，但是深情地讲一个故事或许更能打动人。

第二，合理排序。比如说，前面发表了一篇好文章之后，后面的其他项目结果和意义也很好，但是在新意和影响力上没有本质上的突破，有“续集”之嫌时，就很难再发表在同等级的期刊上了。要避免这个问题，就需要一定的远见以及魄力了，不仅对项目进行合理切分，还必须把那些较有希望能通过努力而得到突破的项目排在后面。比如说，我们当时提前预见了第一篇Nature 必然将会成为第二篇Nature 的绊脚石，于是通过合理安排，并对第二个项目的整体质量和新意上做出了全面突破，才最终再次征服了Nature 的审稿人和编辑。

就像是这篇短文，初稿是洋洋洒洒几万字，最后也是经过精心切分和排序后才呈现给读者的。

总而言之，有远见很重要，“想三步，看两步，走一步”，把握住大方向，再坚定地向前冲。

基于前面的考量并设计了几个关键反应进行可行性评估，我们最终大胆地把研究目标定为：设计三种催化剂分别实现一级、二级、三级C–H键的选择性官能化（selective functionalization of 1?, 2?, and 3? C–H bond）。核心理念并不复杂，主要是通过结构设计，将三个催化剂的手性口袋（chiral pocket）分别调控为小、中、大三种尺寸，对应1?、2?和3? C–H键分别具有的小、中、大的空间特性，就可以实现精准的C–H键官能化了。